Incă din antichitate, în Mesopotamia erau cunoscute proprietațile sedative ale macului. De aici a început răspândirea acestei plante. Egiptenii cunoșteau opiul cu câteva secole înainte de Hristos. Medicii greci și romani îl administrau în mod curent pacienților. La sfârșitul secolului al XVIII-lea, chimistul englez Humphry Davy (1778-1829) nu era decat un modest preparator într-o farmacie.

Acesta a inhalat protoxid de azot în timp ce-l prepara, și a avut o senzație de euforie. Apoi a organizat ședințe în timpul cărora asistenții erau cuprinși de un râs nebun după ce respirau acest gaz, ceea ce i-a adus acestuia numele de gaz ilariant. Observând că o inhalare suficient prelungită avea efecte anestezice, Davy, într-un memoriu publicat in 1800, ia în considerare posibilitatea de a-l folosi in timpul intervențiilor chirurgicale.

Chirurgul Henry Hill Hickman face experiente pe animale folosind atât gazul carbonic cât și pe cel ilariant, dar este considerat nebun când cere autorizația de a folosi in cazul oamenilor aceleași anestezice. Medicul  Crawford Long extirpă, in 1842, două tumori mici de pe ceafa unui prieten după ce acesta inhaleaza eter. William Morton reușește, începând cu 1846, numeroase extracții fără durere, după ce pune la punct anestezia cu eter pe animale si pe el însuși. Cel care va da numele de anestezie acestui mod de insensibilitate a pacientilor este un alt medic american, Oliver Holmes. La scurtă vreme, eterul este înlocuit de cloroform, descoperit independent in 1831 de Justus von Liebig, de Eugene Soubeiran si de Samuel Guthrie. Obstreticianul scotian James Young Simpson îl folosește cu succes la nașteri.

In 1864, Adolf von Bayer obține acidul barbituric prin sinteză, folosind ureea și acidul malic. Din această substantă va deriva o întreaga familie de compuși cu proprietați hipnotice. Iclopropanul, gaz descoperit in 1928, este un anestezic rapid, experimentat pe animale de catre Lucas si Henderson. In 1935 este izolat un alt anestezic general, pentotalul, folosit injectabil pentru intervenții scurte sau pentru narcoanaliza. După 1942, curare este utilizată pentru efectele sale miorelaxante. In anii 50, asocierea drogurilor în doză mică permite creșterea efectului anestezic. In 1959, doi belgieni folosesc neurolepticele ca potentializatori de anestezie. In prezent, progresele în domeniu nu sunt legate de substanțe noi, ci de tehnici asociate (inhalare traheala, ventilație artificială), care contribuie la perfecționarea tehnicilor anestezice propriu-zise.